Ulcusprofylakse ved bruk av NSAIDs

Utarbeidet av overlege dr. med. Snorri Olafsson
Gastroenterologisk seksjon, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus, i samarbeid med AstraZeneca AS.
Publisert 17.01.2005

Innledning

Den hyppigste årsaken til ulcus er Helicobacter pylori og den nest hyppigste er NSAIDs (= nonsteroidal antiinflammatory drugs = antiflogistika).

NSAIDs er blant de mest brukte medisinene i verden. NSAIDs kan forårsake ulcus til og med hos pasienter med aklorhydri.

Blødning og perforasjon i gastrointestinal traktus er de mest alvorlige bivirkningene og disse står for nesten alle NSAID-relaterte dødsfall som antas å være ca. 100,000 årlig på verdensbasis.
Imidlertid er dyspepsi og reflukssymptomer de hyppigste bivirkningene med en prevalens på 25% som er dobbelt så høyt som hos normalbefolkningen.

Aspirin hemmer ensymet cyclooxygenase (COX) irreversibelt i flere dager mens andre NSAIDs hemmer det reversibelt. COX-2 hemmere har mindre skadelig effekt i GI traktus enn nonselektive NSAIDs, men de gir forhøyet blodtrykk og ødem like ofte. En av dem, rofecoxib (Vioxx®), ble tatt av markedet i september 2004 pga. økt forekomst av hjerteinfarkt og hjerneslag.

Det er tre vanlige feil ved bruk av NSAIDs:

1. Undervurdering av risikofaktorer for toksisitet.
2. Feil bruk av NSAIDs.
3. Mangel på ulcusprofylakse hos risikopasienter. Profylakse brukes alt for sjeldent i Europa og delvis også i USA.

 

Risikofaktorer

Den sterkeste risikofaktoren for en GI komplikasjon er tidligere ulcussykdom som medførte en ulcuskomplikasjon.

 

Andre viktige risikofaktorer er:

• Tidligere ukomplisert ulcussykdom.
• Høy alder. Det er lineær økning med alderen, men 65 år brukes ofte. Over 75 år er like farlig som tidligere ulcus.
• Høy dose eller flere forskjellige NSAIDs, f.eks. NSAIDs på resept, NSAIDs uten resept og lavdose aspirin
• Kardiovaskulær sykdom.
• Aspirin eller andre antiplatehemmere.
• Steroider. De fører ikke til ulcus når de gis alene, men sammen med NSAIDs øker de risikoen betydelig.
• Warfarin (Marevan). Medisinen forårsaker ikke ulcus, men gjør at pasienter lett blør fra små lesjoner.

Hos de med ingen risikofaktorer er incidensen av NSAID ulcuskomplikasjoner pr. år 0,8%, hos de med én risikofaktor 2%, hos de med tre 8% og hos de med fire 18%.

En nyttig klassifikasjon av risiko er som følger:

• Gruppe 1, lavrisiko: ingen risikofaktorer.
• Gruppe 2, moderat risiko: 1-2 risikofaktorer.
• Gruppe 3, høy risiko: ≥3 risikofaktorer eller samtidig bruk av aspirin.
• Gruppe 4, veldig høy risiko: tidligere ulcuskomplikasjon.
  Gruppe 4 er den vanskeligste. Verken NSAIDs + PPI (=protonpumpehemmer) eller COX-2 hemmere kan forhindre ny blødning hos de. I en studie fikk 4,9% (9,8 pr. 100 pasientår) ny blødning med celecoxib og 6,4% (12,8 pr. 100 pasientår) med omeprazol og diklofenak.

 

Aspirin

Aspirin er den mest foreskrevne medisinen i Norge. Lavdose aspirin defineres som 325 mg/dag eller mindre. Det er usannsynlig at det finnes en ASA dose som er effektiv for kardiovaskulær profylakse uten å medføre GI risiko.

Minst 1 av 248 vil utvikle en GI blødning pr. år ved aspirin bruk. Hos de som har hatt hjerneslag kan aspirin forebygge slag hos 1 av 106 brukere. Dette betyr at man kan forebygge 2 nye hjerneslag med aspirin for prisen av én GI blødning. Ved primær prevensjon av hjerteinfarkt er gevinsten 1 infarkt pr. 555 til 794 brukere. Dette betyr at man får 5-7 GI blødninger for hvert hjerteinfakt som forebygges og det er ikke verdt prisen.

Ved aspirin 75 mg/dag er risikoen for øvre GI blødning to ganger høyere enn hos de som ikke bruker medisinen. Høyere doser er farligere og man bør forsøke å unngå mer enn 75-81 mg/dag. Når aspirin gis sammen med COX-2 hemmere tyder noen studier på at de sistnevnte blir like farlige i øvre GI traktus som vanlige NSAIDs.

Riktig bruk av NSAIDs

Unngå NSAIDs der hvor de ikke trengs eller ikke er til nytte.

Forøk paracetamol eller glukosamin for ikke-inflammatoriske lidelser.

Hvis pasienten kun trenger smertelindring og ikke har en betennelse bør man helst gi NSAIDs som har analgetisk effekt i lave doser. Eksempler:

Ibuprofen i lave doser har god analgetisk men lav anti-inflammatorisk effekt og er mindre ulcerogent enn mange andre NSAIDs. Hvis man gir ibuprofen i anti-inflammatoriske doser (2,4 g/dag) er den ikke sikrere enn andre NSAIDs.

Piroxicam har har god analgetisk effekt kun ved doser som også er anti-inflammatoriske og dermed også ulcerogene.

Helicobacter pylori

Risikoen for å utvikle ulcus hos de som har en latent H. pylori infeksjon og ikke bruker NSAIDs er 1% pr. år (1 pr. 100 pasientår). Risikoen for en komplikasjon er <1 pr. 1000 pasientår.

Risikoen for å få et ulcus er 50-100% hos de med H. pylori ulcus og risikoen for en komplikasjon er 1-2 pr. 100 pasientår.

Riskoen for en ny ulcuskomplikasjon er 12-36 pr. 100 pasientår (1-3% pr. måned) hos H. pylori infiserte som har hatt en komplikasjon.

Eradikasjon av H. pylori reduserer ulcusforekomst hos de som skal begynne med NSAIDs for første gang, men ikke hos de som allerede har stått på NSAIDs en stund.

Profylakse

Tre grupper medisiner brukes:

H2 blokkere i standard dose (f.eks. ranitidin 150 mg bid) reduserer bare duodenalsår. Det hjelper ikke mye fordi NSAIDs gir oftest ventrikkelsår og sjeldnere duodenalsår. Gjentatte studier har vist at standard dose ikke duger som NSAID profylakse. Tre studier har vist at H 2 blokkere kan redusere både duodenal- og ventrikkelsår når de gis i dobbel dose (f.eks. famotidin 40 mg x 2) mens en studie viste at selv en slik supraterapeutisk dose var nyttesløs. H 2 blokkere har derfor en liten rolle i ulcusprofylakse.
Misoprostol. Standard dose er 200 µg x 4 og reduserer NSAID komplikasjoner med 40%. Bivirkninger som magesmerter og diaré er hyppige ved denne dosen så bare 200 µg x 3 gis som regel. Pga. bivirkningene viser studier i flere land at misoprostol brukes lite som ulcusprofylakse.
PPI. Det er nok å gi standard dose med PPI, f.eks. esomeprazol 20 mg x 1. Dosering to ganger om dagen virker ikke bedre.
Anbefalinger for ulcusprofylakse. Anbefalingene er kunnskapsbasert for de med lav og moderat risiko. For de med høyere risiko finnes ingen sikre metoder for å forebygge ulcus og anbefalingene bygger forskjellige små studier og på post hoc subanalyse av store studier.

Gruppe	Behandling
Lavrisiko (ingen risikofaktorer)	Bruk NSAIDs som er lite ulcerogene og gi den laveste effektive dose. Unngå høye doser.
Moderat risiko (1-2 risikofaktorer)	Nexium 20 mg x 1 eller misoprostol 200 µg x 3. Alternativ: COX-2 hemmer alene.
Høy risiko (≥3 risikofaktorer eller samtidig bruk av aspirin, steroider eller Marevan	COX-2 hemmer + Nexium eller misoprostol hvis de bruker aspirin i tillegg. COX-2 hemmer + misoprostol hvis de bruker Marevan i tillegg. COX-2 hemmer hvis de bruker steroider i tillegg.
Veldig høy risiko (tidligere nylig ulcuskomplikasjon)	Unngå alle NSAIDs. COX-2 hemmer + Nexium og/eller misoprostol kan vurderes, men studier foreligger ikke.

Referanser

1. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Jama 2000; 284:1247-55.
2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2000; 343:1520-8.
3. Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344:967-73.
4. Chan FKL, Hung LCT, Suen BY, Wu JCY, Lee KC, Leung VKS, et.al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002; 347:2104-2110
5. Lanas A, Fuentes J, Benito R, Serrano P, Bajador E, Sainz R. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:779-86.
6. Topol EJ. Failing the public health -- Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004 Oct 21; 351:1707-9.
7. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004 Oct 21; 351:1709-11.
8. Chan FKL, Graham DY. Prevention of non-steroidal anti-inflammatory
   drug gastrointestinal complications - review and recommendations based on risk assessment. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1051-1061.
9. Sturkenboom MCJM, Burke TA, Tangelder MJD, Dieleman JP, Walton S, Goldstein JL. Adherence to proton pump inhibitors or H 2-receptor antagonists during the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs.Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 1137-1147.
10. Hawkey CJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: who should receive prophylaxis? Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 59-64.
    Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee, 2000 update. American College of Rheumatology subcommittee on osteoarthritis guidelines. Arthritis & Rheumatism 2000; 43: 1905-1915.
11. Smalley W, Stein M, Arbogast PG, Eisen G, Ray WA, Grifffin M. Underutiization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis & Rheumatism 2002; 46: 2195-2200.
12. Wolfe F, Zhao S, Lane N. Preference for nonsteroidal anti-inflammatory drugs over acetaminophen by rheumatic disease patients. Arthritis & Rheumatism 2000; 43: 378-385.
13. Preparatomtale for Nexium®