Indikasjoner for behandling

Anbefalinger fra EHPSG

Disse anbefalingene bygger på bevis som er klassifisert på 5 nivåer:

1. Godt planlagte og kontrollerte studier. 
2. Godt planlagte cohort eller kasus-kontroll studier, noe mangelfulle studier eller overbevisende indirekte bevis. 
3. Kasusstudier, svært mangelfulle studier eller indirekte bevis som antyder en sannhet. 
4. Klinisk erfaring. 
5. For lite bevis for å ha en mening.

Tabell 6. Indikasjoner for behandling av H. pylori positive personer. Retningslinjer fra EHPSG

EHPSG ga yt terligere anbefalinger om behandlingsstrategier og folkehelse som vist i Tabell 7.

Tabell 7. Andre anbefalinger fra EHPSG

Kommentarer om de forskjellige indikasjonene

A. Magesår
Det er nå full enighet om at pasienter med magesår og H. pylori bør få bakterien fjernet. Nesten 100% av skandinaviske magespesialister mener det.¹⁶ Eradikasjon fører til:

1. Tilheling av ulcus duodeni og ventriculi. 
2. Ulcus tilheler raskere. 
3. Residivulcus forhindres. 
4. Komplikasjoner forhindres. 
5. Symptomer forsvinner. 
6. Livskvalitet øker. 
7. Meget kostnadseffektiv behandling.

Metaanalyser har vist at 1-års tilbakefallsfrekvens ved UD er mindre enn 10% etter vellykket eradikasjon, men høyere enn 50% hvis infeksjonen fortsetter.^40-42 H. pylori eradikasjon fører til lavere tilbakefallsfrekvens enn langtidsbehandling med omeprazol.⁴³

Færre UV pasienter (ca. 70%) har H. pylori enn UD. Grunnen til dette er at NSAIDs er årsak til mange UV. Det finnes nå en stor mengde data som viser at effekten av eradikasjon av H. pylori ved UV ikke er forskjellig fra UD.⁴⁴ Se Figur 3 for effekten av eradikasjon på langtidsremisjon ved UD og UV.

Figur 3. Eradikasjon av H. pylori fører til langtidsremisjon av magesår.

B. Funksjonell dyspepsi

Definisjon
Funksjonell dyspepsi (FD), eller non-ulcus dyspepsi (NUD), er en undergruppe av dyspepsi hvor undersøkelser (gastroskopi, ultralyd) har utelukket organiske årsaker til symptomene. Symptomene må ha vart i 12 uker (ikke nødvendigvis sammenhengende) de siste 12 månedene. Dyspepsien skal ikke forsvinne ved å ha avføring, dvs. at det skal ikke dreie seg om irritabel tarm. Pasientene skal heller ikke ha hatt ulcus pepticum.

Studier på H. pylori og FD
30-70% av pasienter med FD har H. pylori infeksjon. FD-pasienter responderer ofte på placebo når de får en eller annen form for behandling. En behandlingsstudie må derfor være placebo-kontrollert og pasientene må følges opp i mange måneder.

Gilvarry viste at FD pasienter i Irland ble bedre av H. pylori eradikasjon.⁴⁵ Det samme viste McColl i en skotsk studie hvor 333 pasienter ble randomisert til 2 uker med omeprazol, amoxicllin og metronidazol eller til omeprazol og placebo.⁴⁶ Dyspepsi forsvant hos 21% av de som ble behandlet aktivt, men hos 7% i placebogruppen (95% CI for forskjellen, 7-22%); P<0.001. En mulig forklaring på hvorfor McColl og medarbeidere fant en bedring i symptomer er at prevalensen av H. pylori er høy i deres populasjon: I en tidligere studie av dyspeptiske pasienter i Skottland fant de samme forfatterne ulcussykdom hos 45% av 182 H. pylori infiserte dyspeptiske pasienter mens 12% hadde øsofagitt. Bare 5% av 136 H. pylori negative pasienter hadde ulcus mens 17% hadde øsofagitt.⁴⁷ Eradikasjon av antatte FD-pasienter kan derfor ha helbredet flere tilfeller av okkult ulcussykdom.

De fleste store studier har ikke klart å vise noen bedring i symptomer etter H. pylori eradikasjon:

1. Blum et el. randomiserte 348 pasienter til 7 dager med omeprazol, amoxicillin og clarithromycin eller omeprazol og placebo.⁴⁸ Ett år senere hadde dyspepsi forsvunnet hos 27,4% av de som fikk aktiv behandling versus 20,7% av placebogruppen (95% CI –2,6 til +16%). Under den ett år lange oppfølgingen fikk 4% av placebogruppen UV eller UD, men 1% av eradikasjonsgruppen. 
2. Talley et al randomiserte 278 pasienter til omeprazol og antibiotika eller placebo i 7 dager.⁴⁹ Symptomer forsvant hos 24% i behandlingsgruppen og 22% i placebogruppen. 
3. I en annen studie randomiserte Talley 170 pasienter til omeprazol og antibiotika eller placebo.⁵⁰ Det var ingen forskjell i respons (46% versus 50%, p=0,56). Ved 1-års kontroll hadde 4% i placebogruppen fått UD, men 2% i den aktive gruppen. 
4. Greenberg og Cello randomiserte 100 FD pasienter til 2 uker med omeprazol og clarithromycin eller placebo.⁵¹ Forandring i dyspepsi i den første gruppen var –24,0, men –24,2 i den andre. 7% av de som fortsatt hadde H. pylori utviklet UV eller UD i løpet av kontrollåret. 
5. I en randomisert japansk studie med 90 FD pasienter fant man heller ingen bedring i løpet at 12 uker hos de 50 som fikk en OAC kur i forhold til de 40 som fikk placebo.⁵² Alle studier kombinert indikerer at det kan være en gevinst i aktiv behandling over placebo hos knapt 10%. De fleste studier hadde bare «power» til å kunne oppdage en gevinst hvis den var 20% eller større. En meget grundig metaanalyse av 2541 pasienter i 9 studier viste at effekten av placebo etter 1 år var 28% (variasjon 7-51%) og av eradikasjon 36% (21-58%). I alt var det en liten men signifikant bedring med eradikasjon som utgjorde en risiko reduksjon på 9% (95% C.I. 4 til 14%). 15 pasienter måtte få eradikasjonsbehandling for å helbrede ett tilfelle av FD (95% C.I. 10 til 31 pasienter).⁵³ Se Figur 4.

Figur 4. Forest plot av 9 studier som sammenligner effekten av H. pylori eradikasjon for non-ulcus dyspepsi med placebo.

Konklusjoner om H. pylori og FD
I Norge gir kun 4% av medisinske gastroenterologer en antibiotikakur for H. pyloriassosiert FD.¹⁶ Man kan ikke kritisere denne holdningen. Infeksjonen spiller ikke en stor rolle i etiologien av FD. Mange blir bra av placebobehandling. Man bør derfor vente i flere måneder for å se om dyspepsien forsvinner av seg selv. Den tiden kan brukes til å bedre pasientens livsstil i likhet med det man gjør med høyt blodtrykk, høyt kolesterol og diabetes før man starter medikamentell behandling. Hvis dyspepsien fortsetter kan man forklare pasientene at det er svært lite sannsynlig at de blir bedre av en H. pylori kur, men at det foreløpig ikke finnes noen annen bedre behandling. Det er viktig at man kontrollerer resultatet med f.eks. en pusteprøve siden bedring av symptomer ikke er noe
bevis for at infeksjonen er borte.

Studiene om FD og H. pylori nevnt ovenfor viste bedre effekt av eradikasjon i land med høy forekomst av ulcus (best effekt i Skottland og Nord-Irland, ingen effekt i USA). 5-10% av placebo-behandlede pasienter fikk ulcus i løpet av 12 måneder. Disse uoppdagede eller pre-ulcus pasientene kan ha nytte av eradiksjonsbehandling.

C. Ondartede svulster i ventrikkelen

Insidens
Cancer ventriculi er på andreplass når det gjelder de vanligste krefttyper i verden og var årsak til 9.9% (798.300) av alle nye krefttilfeller (8,1 millioner) i 1990.⁵⁴ Bare lungekreft har høyere insidens (18% av krefttilfeller). Cancer ventriculi er også den nest vanligste årsaken til død pga. kreft med 628.000 tilfeller årlig.⁵⁵ Mer enn 900.000 dør av lungekreft. Japan har verdens høyeste og USA verdens laveste insidens av ventrikkelkreft.

Epidemiologi
I 1994 kom avdelingen The International Agency for Research on Cancer (IARC) hos Verdens Helseorganisasjon (WHO) fram til at H. pylori er en gruppe I carcinogen hos mennesker.⁵⁶ I samme gruppe finner man bl. a. tobakk. Risikoen for å få ventrikkelkreft er to til tre ganger større hos de med H. pylori sammenlignet med de som ikke har infeksjonen.^57-59 Hvis en person har positiv familiehistorie og en infeksjon med CagApositiv H. pylori stamme er risikoen for ventrikkelkreft >8 ganger forhøyet.⁶⁰ Graden av H. pylori gastritt blant slektninger av pasienter med ventrikkelkreft er signifikant
høyere enn blant kontroller.⁶¹ En norsk studie undersøkte serum fra 101.601 personer hvorav 208 utviklet adeonocarcinom i ventrikkelen. Det var en sterk assosiasjon mellom H. pylori og non-cardia kreft (OR 5,15) og en negativ assosiasjon mellom H. pylori og kreft i cardia (OR 0,40).⁶²

Det finnes ikke noe bevis for at eradikasjon forhindrer ventrikkelkreft. I Japan har man dog utført en interessant studie på 132 pasienter med H. pylori og tidlig ventrikkelkreft som ble behandlet med endoskopisk reseksjon. Tre år senere var det seks nye krefttilfeller (9%) hos de som fortsatt var infisert, men ingen hos de som fikk eradikasjon av H. pylori.⁶³ Studien var ikke randomisert, men prospektive, dobbeltblinde studier er på gang i Japan for å avklare dette viktige spørsmålet.

Kreftrisiko hos UV og UD pasienter
Langtidsinsidens ratio for å utvikle ventrikkelcancer i Sverige er 1,8 hos UV pasienter og 0,6 hos UD pasienter. Det kan tyde på at UV og ventrikkelkreft har samme etiologi, men at UD beskytter mot kreft. En hypotese for denne sammenhengen er vist i Figur 5.⁶⁴

Figur 5. Sammenheng mellom H. pylori, ulcus duodeni, cancer ventriculi og ulcus ventriculi.

MALT lymfom
Primært MALT (=mucosa-associated lymphoid tissue) lymfom i ventrikkelen, også kalt MALTom, er en sjelden sykdom som utgjør 3-6% av ondartede svulster i magesekken. Insidensen i Tyskland er 1 per 100.000. Det forekommer oftest hos de over 50 år, med maksimum i 70-årsalderen, men kan finnes i alle aldersgrupper. Forholdet mellom menn og kvinner er 1,7:1. Symptomene er uspesifikke slik som smerte i epigastriet, dyspepsi, kvalme og oppkast, blødning og vekttap. MALTomer er delt i lavgradige og høygradige lymfomer. 92% av MALT lymfomer er assosiert med H. pylori. De siste årene har det skjedd en revolusjon i behandlingen: Omtrent 12 studier på nesten 400 pasienter har vist at eradikasjon av H. pylori på et tidlig stadium hos pasienter med lavgradig MALT lymfom fører til komplett remisjon hos 80%. H. pylori eradikasjon er derfor første valg som alenebehandling hos pasienter med lavgradig H. pylori-assosiert MALT lymfom stadium EI1 (begrenset til mucosa ± submucosa i veggen på magesekken, ingen lymfeknutemetastaser).⁶⁵ Det tar opp til 1 år før resultatet av eradikasjonsbehandling kan vurderes. Eradikasjon anbefales også for stadier EI2, EII, EIII og EIIV og alle stadier av høygradig lymfom, men da etterfulgt av annen behandling som kirurgi, kjemoterapi eller strålebehandling.⁶⁶ Det har vært observert i noen få kasuistikker at høygradig MALT lymfom har forsvunnet helt etter eradikasjon av H. pylori.⁶⁷ En kasuistikk har også vist at eradikasjon førte til regresjon av et synkronøst MALT lymfom i tykktarmen.⁶⁸

D. Helicobacter pyloriog øsofagus

Epidemiologi
Mange studier i land med lav H. pylori forekomst har vist liten eller ingen forskjell i H. pylori prevalens hos GERD pasienter og kontroller.⁶⁹ I en studie fant man dog at H. pylori prevalens var lavere hos 110 pasienter med erosiv GERD (36%) og 200 asymptomatiske kontroller (40%) enn hos 92 pasienter med ikke-erosiv GERD (62%) og 200 pasienter med funksjonell dyspepsi (55%).⁷⁰ Dette kan bety at H. pylori beskytter på den ene siden mot erosjoner i øsofagus samtidig som den bidrar til at øsofagus blir hypersensitiv mot syre.

Teori om hvorfor H. pylori eradikasjon kan føre til reflukssymptomer
I USA har antall sykehusinnleggelser pga. UV og UD gått ned i tidsperioden 1970 til 1995 samtidig som innleggelser pga. GERD og adeoncarcinom i øsofagus har økt.⁷¹ pH i magerefluksat er av stor betydning for skaden som skjer i øsofagus ved GERD. UD pasienter har ofte antral predominant gastritt med normal eller økt syresekresjon. UV pasienter kan ha pangastritt med hypoaciditet. I den siste gruppen kan H. pylori ha en beskyttende effekt mot refluks hvis gastritten er alvorlig nok til at pH i ventrikkelen blir høyere enn 3 eller 3,5. Det er teoretisk mulig at H. pylori eradikasjon øker syresekresjonen til en slik grad at pH går over den terskelen hvor syre-peptisk skade kan skje.⁷²

Effekt av H. pylorieradikasjon på gastroøsofageal refluks

Tyske leger publiserte i 1997 en utfordrende artikkel som sa at etter eradikasjon av H. pylori utviklet 26% av UD pasienter øsofagitt mens 13% fikk den hvis de fortsatt hadde bakterien.⁷³ Senere korrespondanse fra forfatterne viste dog at bare 3% av pasientene utviklet symptomer i oppfølgingsperioden. En senere kanadisk studie viste at ett år etter H. pylori eradikasjon hos UD pasienter var prevalensen av GERD symptomer eller øsofagitt 37% etter vellykket eradikasjon, men 13% etter mislykket behandling, p=0,04.⁷⁴

Flere andre studier har ikke vist denne uønskete bivirkningen av H. pylori eradikason. Carbone et al. fant ingen forandring i refluksmønsteret før og etter H. pylori eradikasjon hos pasienter med dyspepsi og negativ endoskopi.⁷⁵ En stor amerikansk studie viste ingen økning i insidens av GERD symptomer 6 måneder etter eradikasjon av H. pylori.76 Andre har funnet at reflukssymptomer ble mye bedre i løpet av ett år hos de med UV eller UD.⁷⁷

To studier har undersøkt effekten av H. pylori eradikasjon hos pasienter med
GERD. I en norsk studie fant man ingen forskjell i gastroøsofageal refluks ved 24 timers pH måling 3 måneder etter eradikasjon av H. pylori hos 25 pasienter med GERD øsofagitt.⁷⁸ Axon et al. utførte en randomisert dobbel-blind studie på mer enn 250 H. pylori-positive pasienter med lett GERD. Eradikasjon endret ikke forløpet av sykdommen vurdert etter tilbakefallsfrekvensen ved ett år og tiden til første tilbakefall.⁷⁹

H. pylori og behandling av GERD

Effektivitet
Det er mulig at effekten av PPI er marginalt dårligere hos de med GERD som ikke er H. pylori-infisert, men forskjellen er så liten at det ikke burde forhindre leger i å eradikere H. pylori.⁸⁰ Nå som den mer potente syrehemmeren esomeprazol har tatt over etter omeprazol, er dette spørsmålet enda mindre relevant.

Effekt på histologi i ventrikkel
Corpus gastritt kan hos noen pasienter føre til atrofisk gastritt, en kjent pre-neoplastisk lesjon. Kuipers publiserte i 1996 en kontroversiell studie⁸¹ som viste at atrofisk gastritt utviklet seg hos 31% av øsofagittpasienter som ble behandlet med omeprazol, men hos ingen av de som ble behandlet med fundoplikasjon (p=0,001).

En av medforfatterne i studien publiserte tre år senere en ny artikkel om pasienter med øsofagitt eller GERD hvor 131 pasienter ble behandlet med antirefluks kirurgi og 139 med PPI. Over et 3 års forløp var det bare en liten progresjon i atrofi og ingen forskjell mellom gruppene. Intestinal metaplasi var svært sjelden og bare av type I og det var ingen forskjell mellom kirurgi og PPI.⁸² Stolte et al. viste at både omeprazol og lansoprazol gitt i ett år bedret betennelsen i antrum, men forverret den i corpus, men de fant ingen økning i intestinal metaplasi eller atrofi.⁸³ Ranitidin hadde ingen effekt på gastritt.

Konklusjon om H. pyloriog PPI
EHPSG anbefaler for sikkerhets skyld at H. pylori burde fjernes hos pasienter som trenger langtidsbehandling med intens syrehemming. Ifølge de to sistnevnte studiene nevnt ovenfor er dette sannsynligvis ikke nødvendig.

E. Helicobacter pyloriog nonsteroidale antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs)

Generelt om NSAIDs
NSAIDs bivirkninger i øvre gastrointestinal traktus er de hyppigste alvorlige
medikamentskadene som blir rapportert. I Storbritannia fører de sannsynligvis til 1200 dødsfall hvert år.⁸⁴ De viktigste risikofaktorene for bivirkninger er høy alder, tidligere ulcus, alvorlig sykdom og sammenblanding av NSAIDs/aspirin og antikoagulantia eller steroider. Pasienter med disse risikofaktorene bør vurderes for forebyggende anti-ulcus behandling.⁸⁵

NSAIDs og H. pylori
H. pylori og NSAIDs er de to vanligste årsakene til ulcus pepticum. H. pylori NSAIDbrukere har dobbel så høy risiko for å få ulcus enn H. pylori negative NSAID-brukere.⁸⁶ Det har vært mye skrevet om disse to årsaksfaktorene har en synergistisk, antagonistisk eller additiv effekt på ulcusutvikling.

Fare for blødende magesår
Den NSAID-komplikasjonen som er mest fryktet er et blødende magesår. To studier har vist at H. pylori øker faren for nettopp det. NSAID brukere med H. pylori har nesten en dobbel så stor risiko for å få blødende magesår som NSAID brukere uten bakterien ifølge en case-control studie.⁸⁷ Hawkey kom fram til nøyaktig samme resultat i en annen case-control studie på danske pasienter.⁸⁸ Én studie har vist det motsatte: Santolaria fant at kombinasjonen H. pylori og NSAIDs ga en lavere blødningsrisiko fra
UV, men ikke fra UD.⁸⁹ Labenz et al. fant ingen interaksjon mellom H. pylori og NSAIDs når det gjelder ulcusblødning.⁹⁰

Effekt av å fjerne H. pylorihos NSAID-brukere
En studie fra Hong Kong viste at H. pylori eradikasjon reduserte ulcus insidens fra 26% til 3% hos de som aldri hadde brukt NSAIDs før.⁹¹ Oppfølgingstiden var dog meget kort, bare 8 uker. En engelsk studie undersøkte pasienter med ulcus (aktivt eller tidligere) eller dyspepsi som fortsatte å bruke NSAIDs.⁹² Først ble de behandlet med omeprazol som
siden ble seponert. Sannsynligheten for å være ulcusfri 6 måneder senere var 56% med eradikasjon, og 53% med kontrollbehandling (p=0,80). Tilheling av UV var langsommere hvis bakterien ble fjernet. Forfatterne anbefalte at man ikke burde fjerne H. pylori hos pasienter med ulcus ventriculi som allerede stod på NSAIDs.⁸⁴ Denne anbefalingen gjelder sannsynligvis ikke lenger fordi en studie med 174 pasienter har vist at H. pylori eradikasjon ikke svekker tilhelingen av blødende NSAID-assosiert UV eller UD.⁹³

Konklusjon om H. pyloriog NSAIDs

Man bør fjerne H. pylori hos alle NSAID-brukere som har høy risiko for å utvikle ulcus. Hvis pasientene har hatt NSAID-assosiert ulcus tidligere bør de beskyttes med PPI eller misoprostol selv etter fjerning av H. pylori. Misoprostol er forbundet med en del bivirkninger (diaré, magesmerter, abort). Det beste er å unngå bruk av NSAIDs eller gi pasienten en coxib (celecoxib eller rofecoxib). Langtidserfaring med coxiber foreligger ikke, men foreløpige data viser at de sjeldnere gir ulcus, i hvert fall hos pasienter som ikke bruker aspirin samtidig.^94-95 Pga. den utbredte bruken av lavdose aspirin for å
beskytte mot hjerte- og karsykdommer vil vi i framtiden fortsatt ha problemer med gastrointestinal blødning om enn betydelig mindre enn ved fulldose NSAIDs. Så lite som 10 mg aspirin kan forårsake skader på slimhinnen i ventrikkelen.⁹⁶