Behandling av H. pylori infeksjon

Prinsipper i behandling

Det foreligger et stort antall studier om behandling av H. pylori infeksjon. Bare i 1999 ble det publisert 582 fullstendige artikler om dette tema. Det finnes visse prinsipper for behandlingen:

1. Intention-to-treat (ITT) betyr at alle som ble randomisert til en studie er tatt med i beregningen når effektiviteten av eradikasjon skal bedømmes. De som ikke møter til kontroll er klassifisert som mislykket behandling. Resultater fra ITT er gjerne ca. 10% lavere enn per-protocol (PP) analyser hvor bare de som fullførte behandlingen og kom til kontroll er tatt med i analysen. For at en kur kan anbefales bør den være effektiv hos >90% etter PP analyse og >80% etter ITT analyse. Når en skal behandle pasienter er det riktig å se på PP resultatet fordi det forteller hvor god kuren egentlig er hvis pasienten tar den. ITT resultater blir dog ofte oppgitt fordi de er den mest rettferdige måten for å sammenligne forskjellige protokoller. Hvis alle pasienter tar en kur og kommer til kontroll blir ITT og PP tall identiske. 
2. Behandling med ett eller to medikamenter anbefales ikke. Tre eller iblant fire medikamenter bør brukes. 
3. Som regel skal ingen kur vare mindre en én uke. Noen kurer virker bedre hvis de tas i 10 dager, men det har ingen hensikt å gi dem i mer enn 14 dager. I Europa er det som regel nok med en 7-dagers kur som primær behandling, men i USA trengs ofte 7-10 dager. I en tysk studie ga 7 dager med pantoprazol 40 mg, clarithromycin 500 mg og metronidazol 500 mg, alle x 2 daglig, like god eradikasjon (ITT 83%) som en 14 dagers kur (metronidazol dog bare i 10 dager).⁹⁷ I en studie fra Hong Kong hadde 1 eller 2 uker med lansoprazol, amoxicillin og metronidazol lignende effekt, ITT henholdsvis 78 og 83%.⁹⁸ 
4. Det er svært viktig at pasientene tar hele kuren. Hvis de slurver med medisineringen mislykkes ofte behandlingen og de kan få en antibiotika-resistent H. pylori-stamme i magesekken. 
5. Primær og sekundær behandling bør ses på som en pakkeløsning. Man bør gi en primær behandling som har et god etterfølger i tilfelle feilslag. 
6. Landet som en studie er utført i har en signifikant effekt på eradikasjonsraten i forskjellige studier. F. eks. får man gjerne en bedre eradikasjonsrate i norske og tyske studier enn med tilsvarende regimer i flere andre land. Amerikanske studier har gjerne 10% dårligere rate enn europeiske studier. 
7. Selv om et regime virker bra i en kontrollert, klinisk studie utført ved et sykehus trenger det ikke å ha like god effekt i allmennpraksis. ⁹⁹

Noen bivirkninger av kurer mot Helicobacter
Vismut
- forstoppelse, diaré, svart avføring
Allergisk reaksjon
- alle antibiotika
Vond smak i munnen
- clarithromycin, metronidazol
Svimmelhet, nummenhetsfølelse
- metronidazol
Mageproblemer, diaré
- alle antibiotika
Ubehagelig reaksjon (rødme, hodepine, kvalme)
- hvis alkohol tas sammen med metronidazol

Vismut trippelkur
I begynnelsen av 1990-tallet brukte man ofte regimer som inneholdt vismut.
Et eksempel er en såkalt vismut-trippelkur som ble gitt i 10 dager ved Haukeland Sykehus i Bergen:¹⁰⁰

Kl. 7	oxytetracyclin 250 mg, 2 tabletter + metronidazol 400 mg til måltid
Kl. 9	vismutmikstur 10 ml
Kl. 11	oxytetracyclin 250 mg, 2 tabletter + metronidazol 400 mg til måltid
Kl. 14	vismutmikstur 10 ml
Kl. 16	oxytetracyclin 250 mg, 2 tabletter til måltid
Kl. 18	vismutmikstur 10 ml
Kl. 20	oxytetracyclin 250 mg, 2 tabletter + metronidazol 400 mg til måltid
Kl. 22	vismutmikstur 10 ml

Ulempene er 1) Dosering åtte ganger om dagen. 2) Hyppige og iblant kraftige bivirkninger.¹⁰¹ 3) Lindring av ulcusdyspepsi inntrer noe senere enn med PPI.

En PPI kan gis samtidig med vismut trippelkur for å få hurtigere smertelindring, bedre effektivitet og for å kunne korte ned behandlingstiden fra 10 til 7 dager («kvadruppelbehandling»).

Barn under 12 år har ikke lov til å bruke tetracycliner fordi de kan misfarge tennene permanent og påvirke vekst. Tetracyclin kan redusere effektiviteten av p-piller og en tilleggs svangerskapsbeskyttelse anbefales derfor. Tetracyclin kan øke hudens sensitivitet mot sollys og derfor bør man helst unngå sollys eller i hvert fall bruke solkrem og beskyttende klær. Alkohol tatt sammen med metronidazol kan gi kvalme, oppkast, kramper i magen, hodepine og rødme i ansiktet. Alkohol må derfor ikke brukes under kuren eller i minst én dag etter avsluttet behandling.

Spesielle forsiktighetsregler gjelder med vismut-trippelkuren for personer med nyresykdom, leversykdom eller epilepsi. Ingen av de tre medisinene i kuren skal tas under svangerskap. Tetracyclin og metronidazol går over i brystmelk.

Mulige bivirkninger er kvalme, oppkast og diaré, metallsmak i munnen, fotosensibilisering, mørk, pelslignende tunge, vaginal soppinfeksjon, nummenhetsfølelse eller kribling, svimmelhet eller nedsatt koordinasjon, dårlig appetitt, mørk avføring.

I Skandinavia i 1998 var det stort sett bare norske gastroenterologer som brukte vismutkurer som primærbehandling.¹⁶ 49% av dem brukte den i hvert fall av og til.

Duobehandling
I 1993 ble duobehandling med PPI x 2 og enten amoxicillin 1 g x 2 eller clarithromycin 500 mg x 2 i to uker populær, men bare i en kort periode. Dette regimet var mye enklere enn vismut regimet, ga hurtigere lindring av dyspepsi og hadde mye sjeldnere bivirkninger. Dessverre viste det seg at effektiviteten var svær variabel og ofte meget dårlig. Man har derfor forlatt duobehandling. I 1998 var det ingen norske gastroenterologer som brukte den.¹⁶

PPI trippelkur

De mest brukte regimene i dag er PPI trippelkurer. I 1998 brukte 75% av norske gastroenterologer og 99-100% av danske, finske og svenske gastroenterologer PPI trippelkurer.¹⁶

PPI-trippel terapi består av to antibiotika og en PPI: esomeprazol (Nexium^®) 20 mg, omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg eller pantoprazol 40 mg.

MACH studier

Det finnes svært mange studier på PPI trippelkurer. Blant de mest kjente er de såkalte MACH-studiene. Den første ble kalt MACH-1 og var en multicenter, internasjonal, dobbel-blind, randomisert studie. 787 pasienter med ulcus duodeni (aktivt el. i remisjon) ble randomisert til én ukes behandling med omeprazol 20 mg x 2 og enten antibiotika x 2 dgl. eller placebo.¹⁰² Resultatene er vist i Tabell 8.

Tabell 8. MACH-1 studien

Regime	ITT eradikasjon	95% CI
OAC500	91%	85-96
OMC250	90%	84-95
OMC500	86%	79-92
OAC250	80%	72-87
OAM	76%	68-83
O + placebo	1%	0-3

O = omeprazol 20 mg; A = amoxicillin 1 g; M = metronidazol 400 mg;
C=clarithromycin 250 el. 500 mg

I tre senere MACH studier ble medisinene også gitt to ganger daglig. Disse studiene har vist at det er svært viktig å ha med en PPI i kurene siden den øker den antibakterielle effekten av antibiotika og minsker effekten av antimikrobiell resistens. I MACH-2 studien ble 539 pasienter med UD behandlet.¹⁰³ ITT eradikasjon var signifikant bedre med OAC eller OMC enn med AC eller MC. I DU-MACH studien i Canada ble 149 pasienter med UD behandlet.¹⁰⁴ I GU-MACH studien i Tyskland, Ungarn og Polen ble 160 pasienter med UV behandlet.¹⁰⁵ Resultatene er vist i Tabell 9.

Tabell 9. MACH-2, GU-MACH OG DU-MACH studiene

	Regime	ITT eradikasjon	95% CI
MACH-2	OAC500	94%	88-97
	AC500	26%	19-34
	OMC250	87%	79-92
	MC250	69%	60-77
DU-MACH	OAC500	78%	64-88
	OMC250	85%	72-94
	O	0%	0-7
GU-MACH	OAC500	79%	65-90
	OMC250	86%	73-94
	O	4%	0-14

O = omeprazol 20 mg; A = amoxicillin 1 g; M = metronidazol 400 mg;
C=clarithromycin 250 el. 500 mg

Esomeprazol
Esomeprazol (Nexium®) er like bra som omeprazol for eradikasjon av H. pylori. I en meget stor PPI-A-C studie hvor 448 pasienter med inaktivt UD deltok hadde esomeprazol en ITT rate på 90% og omeprazol 88%.¹⁰⁶

Oppskrift på PPI trippelkurer
PPI-A-C
EHPSG anbefaler nå PPI-A-C som førstevalg i H. pylori behandling framfor PPI-M-C siden PPI-A-C kan gi bedre resultat med sekundær PPI kvadruppel behandling i tilfelle feilslag.

En typisk kur ser slik ut:

Nexium® 20 mg x 2clarithromycin 500 mg x 2amoxicillin 1000 g x 2med mat i 7 dager

Råd om PPI-A-C kur
PPI-A-C kur bør ikke tas samtidig med følgende medisiner:

1. terfenadin (Teldanex®) 
2. cisaprid (Prepulsid®) 
3. imozid (Orap®)

Interaksjon mellom disse medisinene og clarithromycin kan gi hjertearytmi.
Det er ikke kjent om disse medisinene er skadelige for foster. Medisinene går over i morsmelk ved amming.

Det er ingen restriksjoner med mat, drikke eller mosjon med PPI-A-C.

Mulige bivirkninger er smaksforandringer, hodepine, diaré eller kvalme, mørk avføring, mørk tunge, tørr munn eller tørste, soppinfeksjon. Man kan også få en allergisk reaksjon, inklusive anafylaktisk sjokk.

Eradikasjonsraten i seks OAC og NAC studier er vist i Figur 6.

Figur 6. Eradikasjonsraten i seks OAC og NAC studier. ITT-resultater er vist.

PPI-M-C

En typisk kur ser slik ut:

Nexium® 20 mg x 2
metronidazol 400 mg x 2
clarithromycin 500 mg x 2med mat i 7 dager

PPI-A-M

En typisk kur ser slik ut:

Nexium® 20 mg x 2
amoxicillin 1000 g x 2
metronidazol 400 mg x 2
med mat i 10 dager

PPI/amoxicillin/metronidazol kombinasjonen er ca. 10% mindre effektiv
enn de to som inneholder clarithromycin.¹⁰⁷ Dette skyldes hovedsakelig nitroimidazol (metronidazol eller tinidazol) resistens før behandling.¹⁰⁸ Hvis den brukes må den gis i 10 dager. Denne kuren er ikke førstevalg i offentlige retningslinjer.

Dose clarithromycin. Andre makrolider

Det er vanskelig å tenke seg noe førstevalg som ikke inneholder clarithromycin. Effektiviteten blir for dårlig og/eller bivirkningene og kompleksiteten for stor. Det er nå enighet om clarithromycin dosen i PPI trippel regimer skal være følgende: 500 mg x 2 (C500) eller 250 mg x 2 (C250). Hvis man bruker PPI-A-C gir C500 bedre resultat (86,6%) en C250 (78,2%), p<0,0001.¹⁰⁹ Det er ingen forskjell i bivirkninger (21,3 vs. 22%). Derimot er det ingen forskjell mellom C500 (88,3%) og C250 (86,7%) med PPI-C-M regime (p=0,26). Her er det mer bivirkninger med C500 enn C250
(39,7 vs. 30%, p<0,0001). C250 er derfor å foretrekke.

Azitromycin (Azitromax^®) og roxithromycin er mindre effektive enn clarithromycin når brukt i PPI-trippel terapi.^110-111 Prisen for clarithromycin er litt høy. Det billigere makrolidet spiramycin har gitt gode resultater i RBC-kurer,¹¹² men er ikke testet i PPI-trippel kurer.

Er det nødvendig med PPI x 2 eller er x 1 nok?
Ifølge en kanadisk studie kan man nøye seg med omeprazol x 1.¹¹³ De fleste studier er dog utført med PPI x 2 slik at det er det sikreste valget.

Ranitidin-vismut citrat basert behandling (Pylorid^®)
Ranitidin vismut citrat (RBC) i kombinasjon med antibiotika har gitt gode resultater.^114-116
I flere av disse studiene fikk man 2-4 ukers behandling, hvilket er lang behandling. Nyere studier har vist at trippel terapi med RBC 400 mg x 2, amoxicillin 1 g x 2 og clarithromycin 500 mg x 2 i 10 dager har en ITT eradikasjonsrate som varierer fra 62% i USA¹¹⁷ til 91% i Vietnam.¹¹⁸ Én ukes kur med samme regime viste en ITT rate på 61% i Italia¹¹⁹ og 86% i Hong Kong.¹²⁰ Med RBC 400 mg x 2, clarithromycin 500 mg x 2 og metronidazol 400 mg x 2 i 10 dager¹²¹ eller 7 dager¹²⁰ fikk man en ITT rate på henholdsvis 74% og 90%.

Konklusjon om RBC
Det er betydelig variasjon i eradikasjonsrate. Det er usikkert om det skyldes at studiene ble utført i ulike land med forskjellig resistens mot antibiotika i Europa, Asia og USA,
eller om RBC-regimer har variabel aktivitet.

Metaanalyse
I en metaanalyse av 666 artikler, brev og abstrakter publisert mellom 1986 og januar 1998¹²² ble følgende ITT eradikasjonsrater funnet:

PPI + makrolid + nidroimidazol	82,8%
RBC + makrolid + nidroimidazol	78,4%
PPI + amoxicillin + clarithromycin	80,0%
RBC + amoxicillin + clarithromycin	81,3%
Vismut + nitroimidazol + tetracyclin	75,5%
Vismut + nitroimidazol + tetracyclin + PPI	81,7%

For den første gruppen var det ingen forskjell mellom PPI type (omeprazol, lansoprazol eller pantoprazol) eller nitroimidazol type (metronidazol eller tinidazol).

Intet terapeutisk regime var optimalt og det var ingen stor forskjell mellom dem. Kriterier for valg blir derfor pris, bivirkninger og brukervennlighet.

Syrehemming etter H. pylorikur
Syrehemming ut over 1 ukes antibiotika behandling er ikke nødvendig ved UD hvis ulcuset er ukomplisert og mindre enn 2 cm i diameter. En studie ble utført på 446 H. pylori positive pasienter med aktivt ulcus duodeni. De ble randomisert til NAC (Nexium® 20 mg, amoxicillin 1 g og clarithromycin 500 mg, alle x 2 daglig) eller OAC (omeprazol 20 mg isf. Nexium®). OAC gruppen fikk omeprazol som monoterapi i 3 uker etter eradikasjonen mens NAC fikk placebo. Det var ingen forskjell mellom gruppene i tilheling av ulcus, smertelindring eller eradikasjonrate (ITT 86% vs. 88%).¹²³ Se Figur 7.

Syrehemming bør dog gis i 3 uker etter 1-ukes trippelkur ved UV fordi de tilheler langsommere.¹⁰⁵

Figur 7. Tilheling av ulcus og smertelindring i en NAC vs. OAC studie.

Det eneste rene vismutpreparatet tilgjengelig i Norge er «Fortynnet sammensatt vismut mikstur». Den kommer i en flaske på omtrent 500 ml
og inneholder 7,5 g vismut subnitrat. Det utgjør ca. 150 mg per 10 ml. Vismut subnitrat har den fordel at svært litevismut absorberes fra tarmen. Fordelene ved vismut-trippelkur er lav pris og god eradikasjon.